Nöroendokrin tümörler  Prof Dr Sigfried Oberndorfer  tarafından 1907 yılında  ilk defa tarif edilen ve önceleri kanserle ilgisi olmadığı düşünülüp ‘’karzinoid’’anlamında kansere benzer kelimesi ile anılmış tümörlerdir.Uzun yıllardır bilinen fakat hastalar açısından  tanı konulmasında zorluk yaşanan  en ilginç kanser türlerden birisidir.

Bu tümörler ,tanı konulmasında yaşanan zorluklar ve klinik farklılıklar yüzünden, multidisipliner yaklaşımı zorunlu kılan ve cerrahi,medikal(tıbbi) onkoloji ,gastroenteroloji, endokrinoloji, patolojinin  birlikte çalışmasını gerektirebilmektedir.

Patoloji:
Burada öncelikle nöroendokrin hücrenin tanımını yapmak gerekir. Nöroendokrin hücre, nörotansmiter, nöromodülatör ve nöropeptid hormonları, akson ve sinaps yokluğunda dış uyarılara karşı eksositoz yaparak sekretuar granülleri salgılayan hücrelere denir. Vücutta bilinen 35 tane nöroendokrin hücre çeşidi bulunur. Bu hücrelerden köken alan tümörlere de nöroendokrin tümörler denir.Bu terimin yerini artık ”endokrin karsinom” almıştır fakat anlaşılma kolaylığı nedeniyle eski isim halen aktif olarak  kullanılmaktadır.
Nöroendokrin tümörler daha sonra da değineceğimiz gibi artık tek bir adla adlandırılmaya başlanmıştır ve bunlara literatürde daha sık rastladığımız gibi “endokrin karsinom” terimi artık standart olarak kabul edilmiştir, ancak dil alışkanlığı nedeniyle nöroendokrin kelimesi daha sık kullanılmaktadır.

Nöroendokrin tümörlerin çoğu gastrointestinal sistemde olduğu için en sık görüldüğü yerdir ve çoğu karaciğer metastazı ile karşımıza çıkmaktadır. Bunların dışında olan hastalıklara örnek ise;
derideki Merkel hücreli tümör, bir beyin tümörü olan medullablastom, yine sık görülen troid medüller kanserler ve feokromositomadır.

Bunlar hep gastrointestinal sistem dışı nöroendokrin tümörlerdir.
Nöroendokrin tümörlerin patolojik boyamasında sinaptofizin ve kromograninin yapılması zorunludur ve bunlar olmadan tanıya gidilmemesi gerekmektedir.
Bu tümörlerin kökeni konusunda William ve Sandler’in 1963 yılında yaptığı sınıflama halen geçerlidir. William ve Sandler, embriyolojik olarak bu tümörleri 3 gruba ayırmıştır.

- Foregut (ön bağırsak): bronkus, mide, duodenum, pankreas
- Midgut (orta bağırsak): jejunum, ileum, çekum
- Hindgut (arka bağırsak): kolon, rektum

Patolojik tanıdaki sıkıntılar ve tümör kelimesi ile karsinom kelimesinin ayrımı bu kanserlerde sık sık düzenlenen konsensuslarla aşılmaya çalışılmaktadır. 2000 yılında tüm endokrin karsinomlarla ilgili ve özellikle 2003 yılında pankreas için kabul edilen WHO’nun sınıflaması şöyledir:

World Health Organization Classification of Tumours of Endocrine Organs, Consensus Conference 2010
-İyi Diferansiye Endokrin Tümör (Ki-67 proliferasyon indeksi %2<)
-İyi Diferansiye Endokrin Karsinom (Ki-67%5 )
-Kötü Diferansiye Endokrin Karsinom

Ki-67, proliferasyon (çoğalma,büyüme)indeksi olup bugüne kadar patolojide birçok alanda kullanılmış ve prognozla ilişkisi birçok tümörle araştırılmıştır. Ki-67 proliferasyon indeksinin bir kanser sınıflamasında bu kadar standart bir şekilde kullanıldığı başka bir kanser türü yoktur. Bir endokrin karsinoma hangi tür tedavi verileceği veya adjuvan(ameliyat sonrası yapılan tedavi) kemoterapi yapılıp yapılmayacağını Ki-67 oranı belirlemektedir. Bu nedenle bugün patoloji raporlarında olmazsa olmaz dediğimiz standart olması gereken bir indekstir. Sonuçta endokrin karsinomlarla uğraşan hekimler patoloji raporunda sinaptofizin, kromogranin ve Ki-67 oranına bakmalıdırlar. Endokrin karsinomların fonksiyonel ayrımı ise basit bir şekilde yapılır.

Fonksiyonel Sınıflama:Eğer tümör semptom(klinik olarak şikayet) yaratan bir hormon salgılıyorsa fonksiyonel endokrin karsinom, eğer hasta asemptomatik ise non-fonksiyonel endokrin karsinom olarak adlandırılır. Özellikle metastatik olarak bize başvuran çoğu (%90’ı)hasta non-fonksiyoneldir ve görülme sıklığı her geçen gün artmasına rağmen bilinmemektedir. Non-fonksiyonel tümörlerin de salgıladığı hormonlar vardır ama semtpom vermediği için non-fonksiyonel gruba girmektedirler. Örneğin metastatazı karaciğere olan nöroendokrin tümör  hastanın ß-HCG’sini çok yüksek ama semptomsuz bulabilirsiniz.

Kromogranin A Nedir?
Endokrin karsinomların da kana salgıladıkları belirteçler vardır. Bunların en önemlisi Kromograninlerdir. Kromograninler endokrin hücrelerde veziküllerin(hücre içi kesecik) içinde bulunan peptidlerdir ve vasostatin adlı hormonların prekürsörüdür.  Prolaktinoma gibi iyi huylu endokrin tümörler dışında , diğer tüm endokrin hücrelerde de bulunur. Kromogranin endokrin tümörlerde kanda normal değerinin üç katından daha yükseklere kadar çıkabilir. Tanı aşamasında hastalara karar verirken önemi vardır. Takipte kullanımı konusunda fikir birliği yoktur. Hastalardaki kan seviyesi ve tedavi yanıtında kanda değerinin düşmesinin prognostik bir değeri kanıtlanamamıştır. Kromogranin A ölçümündeki en büyük sıkıntı proton pompa inhibitörleri dediğimiz mide asidini kesen ilaçlar konusundadır. Bu ilaçların kullanımı sırasında gastrin salgısının artışına bağlı kanda yükselmekte ve ölçüm için ilacın 6 ay bile  kesilmesi önerilmektedir. Tanısı konulmuş bir hastada takipte bunun fazla bir önemi olmamasına rağmen, tanı konulacak hastada önem taşımaktadır.

Patolojik Evreleme:
Her kanser türü gibi endokrin karsinomlarda metastaz yapmaktadır. Fakat klasik TNM sınıflaması dışında bu tümörlerde bir ayrıcalık vardır. Lenf nodu metastazı uzak metastatik hastalık olarak kabul edilmektedir. Bu da tedavi yaklaşımını ve takip sürecini değiştirmektedir.

Octreotide Sintigrafisi ve Galyum Dota-PET:
Octreotide sintigrafisine OCTREOSCAN adı verilir. Octreotide veya Lanreotide adlı ilacın tümör tarafından tutulup tutulmayacacağını gösteren önemli bir kriterdir. Eğer pozitif ise ilacın etki edeceği reseptörlerin olduğunu gösterir. Eğer octreotide sintigrafisi negatif ise hem bu ilacı kullanamayacağımızı hemde hastanın prognozunun kötü olacağını gösterebilir. Octreoscan’i her zaman çektirme imkanı olmamaktadır. Standartta bunun çekilmesi her zaman tercih edilir, çünkü bazen uzak metastazları yakalama şansını arttırır. Octreoscan negatifliği her zaman octreotidin ve lanreotidin kullanılmayacağı anlamına gelmez. Özellikle hormon salgılayan, aktif semptom veren tümörlerde, octreoscan negatif bile olsa semptomların kontrolü için kullanılması gerekmektedir. Örneğin, insülinomada octreoscan negatifliği %60’lara varmaktadır ama bu kullanım için bir kontrendikasyon oluşturmaz.

Galyum Octreotide  Dota PET ise sintigrafinin çok daha gelişmiş  bir formudur.Sintigrafinin etkilendiği cerrahi gibi ara girişimlerden etkilenmez.Duyarlılığı daha yüksektir.Eğer imkan varsa ilk çekilen görüntüleme yöntemi artık bu olmalıdır.

Somatostatin Analogları Tedavisi:
1973 yılında somatostatin reseptörü keşfedilmiştir. Daha sonra da 5 alt tipi, sst1, sst2, sst3, sst4, sst5 bulunmuştur. Bu reseptörlerin vücuttaki hücrelerdeki ağırlığı ise farklılık gösterir. Çoğu nöroendokrin tümör ise, sst2 reseptörü içermektedir. Gastrointestinal sistemde ençok bulunan somatostatin reseptörü sst2, sst3 ve sst5 dir. Bağırsaklar üretimin %65’inden sorumludur. Bu nedenle bağırsaklardan kaynaklanan ve artı olarak tüm sindirim sistemini düşündüğümüzde somatostatin anologları iyi bir tedavi tercihi olarak karşımıza çıkmaktadır. Tedavi dozu konusunda genelde standart yaklaşım 4 haftada bir 30 mg octerotide (Sandostatin LAR) veya Lanreotide(Somatulin120 mg) I.M.(kalçadan) şeklindedir.
Octreotide tedavisi metastatik ve inoperabıl(ameliyat edilemeyen) tümörlerde tam yanıt ne yazıkki sağlamaz. Burada amaç iyi diferansiye (Ki-67<%10) tümörlerde kemoterapiden çok, daha az toksik tedavinin hastaya hayat kalitesini arttıracak şekilde verilmesidir. Ayrıca somatostatin analogları diğer tedavilere hazırlıkta önemli bir süreyi hekime ve hastaya kazandırır.İnoperabıl pankreas tümörlerinde neoadjuvan yanıtı arttırmak için octerotide veya lanreotide ve interferon (9 veya 15 mil.ü./hf s.c.) tedavisi birlikte verilebilir.

İnterferon Tedavisi:
Endokrin karsinomların en tartışmalı tedavi konusudur. Klinik kullanımında ise pratik yaklaşım şu şekildedir. Fonksiyonel olan tümörlerde özellikle karsinoid, insülinoma, vipomada hormonal salgıyı azaltmak ve klinik yarar amaçlı kullanım düşünülür. Diğer durumlarda yani metastatik non-fonksiyonel tümörlerde ise kullanımı octreotide tedavisi altında progresyon olduğunda ardışık, octerotide ile birlikte verilmesi düşünülmelidir. Genelde tercih edilmez.Yeri sınırlıdır.

Cerrahi Tedavi:
Onkolojide ,kanserli dokunun tamamen cerrahi olarak çıkarılması altın standarttır. Fakat birçok tümör ya cerrahi sonrası nüksetmekte yada metastatik olarak karşımıza çıkmaktadır. Metastazlar genellikle karaciğerde olmaktadır. Bu da karaciğere yönelik girişimleri(radyonüklid embolizasyon,radyonüklid ablasyon,cerrahi metastazektomi, radyofrekans ablasyon) gündeme getirmektedir. Hangi yöntem daha iyidir? Bu sorunun yanıtı cerrahi yöntemdir. Çünkü son zamanlarda çıkan önemli yayınlarda, sitoredüktif cerrahi(tümörün kitlesinin küçültülmesi), embolizasyon ve radyofrekans ablasyona göre daha iyi bulunmuştur. Bu seçenek tabiki iyi diferansiye diye yorumladığımız Ki-67’si %10’nun altındaki tümörler için geçerlidir.

Radyonüklid Ablasyon:
En çok tecrübe edilen ajan 177 Lutesyum’dur. Halen Faz II çalışmadadır. DTPA şelat yapıcı ajan olarak, DOTA ise radyoaktif işaretlemede stabilizör olarak kullanılır. Octreotidin, 3 numaralı aminoasit değitirilerek elde edilir (Tyr3-Octreotate) ve bunun sağladığı avantaj sst2‘ye spesifik bağlanmasıdır. Dezavantajı ise tümör eğer sst2 dışı reseptörleri içeriyorsa bunlara etki etmemesidir. Hastaların aldığı radyasyon dozu hiçte az değildir. Maxium 800 mCi almaktadırlar. Hastalık dışı normal organların aldığı dozlar ise hiç de masum olmayan ciddi toksik dozlardır. Örneğin, kemik iliği 26 Gray almakta, böbrek ise 23 Gray‘e maruz kalmaktadır.
Bu nedenle ENET Guidelines’ta sadece octeroscan pozitif, midgut (orta bağırsak) endokrin karsinomlara önerilmektedir.Somatostatin analoglarına dirençli hastalarda düşünülmelidir.Bu tercih dikkatle kullanılmalıdır.

Radyonüklid Embolizasyon(SIRT):Boncuk Tedavisi

Kasıktan(inguinal)bölgeden yapılan anjio ile karaciğerin atardamarına girilerek ,radyoaktif materyalin(Yitrium-90) tümörün yatağına bırakılmasıdır.Çok başarılı bir yöntemdir ve nöroendokrin tümörlerde başarılı sonuçlar vermektedir.İşlem Nükleer tıp uzmanı ile invaziv radyoloğun birlikte çalışması ile yapılabilmektedir.

Kemoterapi:
Endokrin karsinomlarda kemoterapinin ne yazıkki iç açıçı sonuçları yoktur. Kemoterapinin kullanıldığı hasta grubu ve çeşidi çok daha iyi seçilmelidir.

Diğer İlaçlar:

Evosirolimus : Pankreas nöroendokrin tümörlerde  progresyonsuz sağkalımı arttırmıştır.Ülkemizde endikasyon dışı ilaç formu ile ilaca erişilmektedir.

Sunitinib:Pankreas nöroendokrin tümörlerinde sağkalımı uzatmıştır.Fakat yapılan çalışmada alınan hasta grubu ve fayda gören grup kötü diferansiye gruptur.Buda pankreas nöroendokrin kanser grubunda çok az görülür ve Amerikan sınıflamasında bu farklılıklar çalışmaya yorum olarak yansıtılmamıştır.Çalışma kanımca eksiklikler içermektedir.