KANSER AŞILARI

Bağışıklık sistemi oldukça karmaşık bir yapıdır. Sadece savunma hücrelerinden oluşan bir yapı değildir. Vücudumuzdaki tüm hücreler, bir şeklide savunmaya katkıda bulunur. Bizi, yabancı olan her şeye karşı korumayı amaçlamaktadır.

Bu savunmada çok sayıda hücre görev alır. En başta beyaz küre dediğimiz lökositler, burada ana görevi üstlenirler. Bize yabancı olan şeyleri (antijenleri) tanımak ve yok etmek onların görevidir.

Lökositlerin (beyaz kan hücreleri) önemli bir alt grubu olan "lenfositler" ise vücudumuzda daha özel bir koruma sağlarlar. Vücudumuzu bu korumaları(muhafızları) ürettikleri bazı proteinler ile (antikor olarak adlandırılır) kan dolaşımında gezinerek görev yaparlar. Bu proteinler, yabacı proteinleri tanımak ve onları bağışıklık sistemine tanıtımda kolaylaştırıcı görev yapmak için vardırlar. Bunlarda "T" ve "B" lenfositleri aracılığı ile antijenleri (yabancı cisimleri) tanırlar ve harekete geçerler.



B lenfositi, bağışıklığımızı sağlayan antikor (koruyucu) denilen hafızalı proteinler üretir. Diğer T hücreleri ise 4 gruba ayrılır:

• sitotoksik T hücresi (öldürücü)
• yardımcı (helper)
• düzenleyici (regülatör)
• baskılayıcı (süpresör)

olarak ayrılır. Tüm bu alt grup hücreler, savunmada değişik görevler alırlar.



Birçok hasta ve yakını, kanser tedavileri sırasında, bağışıklık sistemini nasıl arttıracaklarını sorarlar. Kanser hastalığı ve bağışıklık sistemi arasındaki ilgi sanılandan çok daha azdır. Bunun çeşitli nedenleri vardır. Örneğin, kanser hücreleri vücudumuzun savunmasını yapan hücrelerin kendisini fark etmesini zorlaştıran hileleri başvururlar.

Vücudumuz kanser hücrelerini şu nedenlerden dolayı tanımakta zorlaşır:

• Kanser hücre zarındaki proteinlerdeki değişiklikler çok küçük olduğu için vücut tanıyamayabilir
• Çok az hücrede ve uzun zamanda oluşması, tanınmasına engel olabilir
• Protein değişiklikleri, tanınma yaratamayacak kadar ana hücreye benzeyebilir.
• Kanser hücre zarındaki bu proteinler tamamen kaybolabilir.
• Kanser hücresinin zarında olan PDL-1 ve 2 proteini, vücudun savunmasının kendisini tanımasına engel olacak kadar bol miktarda bulunması

Aşılar, genel tanımı ile, çoğunlukla enfeksiyon (bakteri,virüs..) ajanlarına karşılık bağışıklık sistemini önceden bu ürünlere karşı tanıtmayı amaçlayan tedavi ürünleridir. Örneğin zatüre aşısı bir bakteri aşısıdır, grip aşısı is viral (virüs içeren) bir aşıdır.

Çoğu aşılar bakteri ve virüslerin tehlikeli olmayan (ölü veya sersemletilmiş) formunu içerir.



Kanser aşıları biyolojik yanıtı değişime uğratanlar (modifiye edenler) olarak adlandırılır. Klasik aşı tarifinden daha farklı bir mekanizma ile çalışırlar.

Aşı halk arasında, iğne ile yapılan tüm koruyucu ilaç benzeri ürünlere verilen ortak addır. Kanser aşılarında ise bu durum etki mekanizması nedeni ile farklı bir duruma evrilmişlerdir.

Biyolojik yanıtı değiştirenler tüm ajanlar, (ilaç,aşı,.....) bağışıklık sistemi onarabilir, değiştirebilir veya arttırabilir.

İki büyük grup kanser aşısı vardır:

1. Koruyucu (önleyici=proflikatik) aşılar: Sağlıklı insanları kanserden korumak için yapılmıştır.

a.Sağlıklı insanları kanserden koruyan aşılar (HPV,Hepatit B aşıları gibi)
Human papillomavirus (HPV) aşıları:
Tekrarlayan, inatçı HPV'ler rahim ağzı, anal kanal, orta yutak(orofarenks), vaginal, penil kanserler yapabilmektedir. HPV 6, 11, 16, 18 tiplerine (suşlarına) etkilidir. Üç aşı ABD'de ve 2 aşı ülkemizde onay almıştır. Kadınlarda ve erkeklerde 9 yaş-26 yaş arası uygulanır. Risk grupları belirlenir ve ona göre uygulanır.

Hepatitis B virus (HBV) aşıları:
Kronik karaciğer hastalığı sonrası karaciğer kanseri riski artmaktadır. Bu nedenle aşılama, kanseri önlemede çok etkilidir. Ülkemizde de, yeni doğanlarda aşılama süreci ile bu program aktif olarak yürütülmektedir. Karaciğer kanserini önlemede etkili bir aşı metodudur.

b.Tedavi edici aşılar
Kanserli hastalarda var olan hastalıkla mücadelede bağışıklık sistemini arttırıcı aşılardır. Yüksek teknoloji ürünleridir.

Programlı hücre ölümünü sağlayan PD-1adlı protein vardır. Bu protein T ve B lenfositi dediğimiz savunma hücrelerinin zarında bulunur, arttığı zaman bağışıklık sistemini baskılayıcı özelliğe sahiptir. Sonuçta bu proteinin etkisiz hale getirilmesi ve bağışıklık sisteminin tekrar eski gücüne dönmesi bazen de daha da arttırılması planlanmıştır.



Hayatımızı değiştiren AŞILAR, günlük pratikte neyi değiştirdi?

Bu aşıların hepsi, bilimsel olarak güvenilir klinik test aşaması dediğimiz Faz III klinik çalışmalardan, uluslararası denetimden başarı ile çıkmış ilaçlardır. Çalışmalarda hasta alım kriterleri, ne zaman ilk sonuç açıklanacağı önceden basın yolu ile açıklıkla bildirilir.

İpilulumab: CTL-4 proteinini baskılayarak savunmamızdaki T hücrelerini daha fazla çalıştır hale getirir.

Bugün için metastatik melanomda ilk defa kullanılan yeni immünolojik ilaçların ilkidir.

Getirdiği ikinci yenilik,ilk defa cerrahi sonrası Evre III melanomlarda artık, kemoterapi olmadan bu ilacın kullanılabileceği verileri açıklanmıştır. Bu ilaçlar, kemoterapi yan etkilerine sahip değiller. Yan etki profilleri ise, bağışıklı sistemi çok çalıştığı için "otoimmun" hastalıklar artmaktadır. Bazı tiroid hastalıkları, bazı romatizma hastalıkları gibi…

Nivolumab: PD-1 adlı proteini baskılayan immun ilaçtır. Akciğer kanseri, malign melanom adlı cilt kanserinde, böbrek kanserinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Pembrolizumab: Tümör hücreleri, PDL-1 adlı proteini kendi zarında tutarak, savunmanın kendilerinin tanımasına engel olurlar. Bu ilaç, ise PD-1’i baskılar. İlacın getirdiği yenilik ise ilk defa akciğer kanserinde (küçük hücreli tipi hariç), eğer patoloji tahlilinde tümör de PDL-1 boyası %50 ve üzeri ise, kemoterapiden daha fazla yararı ilk basamak tedavide göstermektedir. Gerçekten devrim niteliğindedir. Yani ilk basamakta kemoterapisiz bir tercih artık mevcuttur.



2010 yılında FDA prostat kanserinde sipuleucel-T etken maddeli ilacı onaylamıştır. Ömür katkısı 4 ay civarındadır. Hastadan alınan kan, tek bir kan merkezinde bağışıklık sistemini arttırıcı bir işlem görmektedir. 3 tedaviyi 2 hafta ara ile alır. Hazırlanması zor bir metoddur.

Yukarıda bahsettiğimiz ilaçlar geliştikçe kan bankasında hazırlanan ilaçların önemi azalacaktır.



Yine onkolitik (virüs yoluyla kanseri öldüren) bir virüs olan "talimogene" tedavi seçeneği olarak ameliyat edilemeyen (inoperabıl) melanomda onaylanmıştır. İç organ metastazı geliştiğinde faydası gösterilmemiştir. Görünen ve ya ultrason ile ulaşılan lezyonlara doğrudan enjeksiyon ile yapılır.

Yan etkiler kişiden kişiye değişmesine rağmen hemen hemen ortak özellikleri de taşır.

Enjeksiyon yerinde ağrı şişlik, döküntü olabilir.

Bağışıklık arttırıcı ilaçlar kemoterapi ile birlikte kullanılabilir mi?

Pembrolizumab adlı ilacın, ilk kemoterapi ile birlikte kullanım verileri ortaya çıkmıştır. Şu anda akciğer kanserinde, kemoterapi ile birlikte kullanılabileceğini biliyoruz.



Onkolojide, kanser tedavisi kuralları çok ağırdır. Bu kurallar tedavilerden insanların yarardan ziyade öncelikle zarar görmemesi için vardır. Medikal Onkolog, yeni bir ilaçla tanıştığı zaman, önce toksisitesine (yan etkisine) bakar ve ilacı değerlendirir.

Faz I, Faz II, Faz III çalışmalardan geçtikten sonra bir ilacın onay alma süreci eğer başarılı ise 15 yıldır.

Onkolojide Faz III çalışmanın (diğer ismi ile karşılaştırmalı veya randomize çalışma) yeri hepsinden farklıdır. Karşılaştırdığınız iki grubun yaşı, cinsiyeti, tümör tipi, biyokimyası, hastalık evresi eş olmalıdır ve zorunludur. Ancak o zaman ilacın yararı anlaşılabilir. Medikal onkoloji çalışmalarında olmazsa olmaz kuraldır. Yoksa tedavilerin etkinliği veya zararı başka türlü anlaşılamaz ve gizlenebilir. Bu tür Faz III çalışmaları izleyen bağımsız kuruluşlar vardır. Bugün FDA (Amerikan İlaç ve Gıda Dairesi)’den Faz III randomize (karşılaştırmalı) çalışmasından başarılı çıkan ilaç oranı %5-6 civarındadır. Bu kadar yatırımından çıkan sonuç budur. Toplumda konuşulduğu kadar yüksek bir oranda değil aksine çok küçük bir orandadır.

CIMAVAX
Küba’da Center of Immunology (CIM, Küba İmmünoloji Merkezi) tarafından CIMAVAX adı altında 2011 yılında piyasaya sürülmüştür. Bizi bilimsel olarak ilgilendiren Faz III çalışması 2016 Ağustos’a kadar yoktu. Tek bir tane Faz III randomize çalışması vardır (Clinica Cancer Researh DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0855) Çalışmaya 578 hasta alınmış. Hastaların aldığı kemoterapi çeşitlerinin eşit olup olmadığı yazılmamış (çok önemli bir eksikliktir). Evre III-IV olan Akciğer kanserli hastaların radyoterapi aldığına dair yazıda bilgi yoktur.İki grup eşit midir?

Küba’lı çalışmacıların kendi yazdıkları orijinal makaledeki sonuçları CIMAVAX için yeterli istatiksel yaşam katkısı sunmadığı kendileri tarafından yazılmıştır. İstatiksel anlamı, farkı olmayan bir çalışma. Aşılı grupta aylar biraz iyi ama, eş kemoterapiler alınmamış, hiçbir bilgi yok..

Yazıda ayrıca akciğer kanserinin tedavisinde kullanılan diğer pemetrexed, docetaxel ve erlotinib gibi önemli ve akciğerde ömrü arttıran ilaçlarının kullanılmadığı (Küba’da mevcut değil) özellikle belirtilmiştir. Bu da çalışma için çok önemli bir eksikliktir. Yeni çalışmalara ihtiyaç gözüküyor.

RACOTUMOMAB(Vaxira)
Aralık 2012 de piyasaya Küba’da sürülmüştür. Tümör yüzeyindeki N-glicolil GM3 (normalde insan hücre zarında bulunmuyor) adlı glikozid maddesine karşı geliştirilen bir aşıdır.

Sadece Evre IIIB ve evre IV akciğer kanserlerinde en az bir çeşit kemoterapi aldıktan sonra ilk 2 haftada bir, 5 kez aşı sonra 4 haftada bir idame aşı hastalık ilerleyene kadar kullanılmıştır. Aşı kolunda ortalama ömür, 8.23 ay diğer ilaç almayan kolda(hiç almayan kolda) 6.80 aydır. İstatiksel anlamlı gözükmektedir. (p = 0.004)

Çalışma uluslararası standartlara göre, önemli eksiklikler mevcuttur.

Birinci basamak tedavi alanların hiçbiri Küba koşullarında olduğu için taxan adlı grup ilacı kullanamamıştır. Bu önemli bir eksikliktir.

Bu grupta ikinci basamak tedaviler artık docetaxel adlı ilaca karşı yapılmaktadır. Yani ilaç almayan kolun docetaksel adlı ilacı uluslararası standartta alması gerekiyordu. Eğer 2.grup alsa, ilaç fayda eder miydi?

Bugün akciğer kanserinde genetik analiz yapılarak, akıllı ilaç (ağızdan tablet) kullananlar ayrıştırılmaktadır. Burada genetik analiz yapılmamış ve gruplar buna göre bölünmemiştir.

Çalışma bu açıdan uzmanları ikna edici değildir. Maliyeti Küb'da ucuz olabilir ama Türkiye'de hatırı sayılır bir fiyatı vardır.

Her şeyden önemlisi ilacın tekrar çalışmasının yapılması bilimsel olarak zorunludur.